Сахарный диабет это синдром хронической гипергликемии, развивающийся в результате воздействия генетических и экзогенных факторов.

Инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД) - диабет 2-го типа - рассматривается в настоящее время как гетерогенное заболевание, характеризующееся нарушением секреции инсулина и чувствительности периферических тканей к инсулину (инсулинорезистентностью).

Гипергликемия по сахарном диабете 2-го типа в начале заболевания обусловлена относительной инсулиновой недостаточностью, характеризующейся нормальной или повышенной секрецией инсулина, нормальным или повышенным его содержанием в крови и резистентностью периферических тканей к инсулину. В связи с этим сахарный диабет второго типа еще называют инсулин-НЕ-зависимым диабетом. Однако с прогресированием процесса инсулиннезависимый сахарный диабет второго типа может стать инсулинопотребным оставаясь при этом сахарным диабетом 2-го типа.

NB! Возникшая у пациента с диагнозом СД2 потребность в инсулине не означает изменение диагноза на сахарный диабет 1-го типа (инсулинозависимый)!

Факторами риска развития ИНСД являются:

• наследственная предрасположенность; генетическая основа ИНСД прослеживается почти в 100% случаев. Риск развития ИНСД возрастает от 2 до 6 раз при наличии сахарного диабета у родителей или ближайших родственников (табл. 39).
• ожирение - важнейший фактор риска развития ИНСД. Риск развития ИНСД при наличии ожирения I ст. увеличивается в 2 раза, при II ст. - в 5 раз, при III ст. - более, чем в 10 раз. С развитием ИНСД более тесно связана абдоминальная форма ожирения, чем периферическое распределение жира в нижних частях тела.

Этиология

Генетический фактор

Генетическому фактору в развитии ИНСД в настоящее время придается наибольшее значение. Подтверждением генетической основы ИНСД служит то обстоятельство, что у обоих однояйцевых близнецов он развивается в 95-100%. Однако окончательно генетический дефект, ответственный за развитие ИНСД, не расшифрован. В настоящее время обсуждаются два возможных варианта:

• наличие двух дефектных генов, при этом один из них (на 11 хромосоме) ответственен за нарушение секреции инсулина, второй - за развитие инсулинорезистентности (возможно, дефект гена 12 хромосомы, ответственного за синтез инсулиновых рецепторов);
• наличие общего генетического дефекта в системе узнавания глюкозы β-клетками или периферическими тканями, что приводит к снижению поступления глюкозы в клетки или к снижению секреции инсулина β-клетками в ответ на глюкозу. Предполагается, что ИНСД передается доминантным путем.

Избыточное питание и ожирение

Диабетогенным является питание, характеризующееся употреблением высококалорийной пищи с большим количеством легко всасывающихся углеводов, сладостей, алкоголя, и дефицитом растительной клетчатки. Роль такого питания особенно возрастает при малоподвижном образе жизни. Указанный характер питания и ожирение тесно взаимосвязаны и способствуют нарушению секреции инсулина и развитию инсулинорезистентности.

Патогенез

Механизм нарушения гомеостаза глюкозы, а, следовательно, патогенез ИНСД, обусловлен нарушениями на трех уровнях (рис. 1);

1. в поджелудочной железе - нарушается секреция инсулина;
2. в периферических тканях (в первую очередь в мышцах), которые становятся резистентными к инсулину, что, естественно, приводит к нарушению транспорта и метаболизма глюкозы;
3. в печени - повышается продукция глюкозы.

Нарушения секреции инсулина

Нарушения секреции инсулина являются первым ключевым дефектом при ИНСД и выявляются как на самой ранней, так и на выраженной стадиях заболевания. Нарушения секреции инсулина выражаются в изменениях

• качественных [показать]

  Качественные нарушения секреции инсулина

  Выявить эти нарушения стало возможно только после разработки в 1987 г. группой Hales в Кембридже новой методики определения содержания в крови инсулина - иммунорадиометрического исследования.

  В этой методике одновременно используются два моноклональных антитела, каждое из которых направлено против специфического антигена гормона или прогормона. Этот метод позволяет избежать перекрестного взаимодействия между инсулином, интактным проинсулином, участками молекул 32-33 и 65-66 проинсулина (Guillausseau, 1996). С 1960 г. по 1987 г. определение инсулина в крови производилось радиоиммунологическим методом, который распознавал как инсулин не только сам инсулин, но и его предшественников (интактный проинсулин и продукты его распада - участки молекул 32-33 и 65-66). Это обстоятельство привело к ложному заключению о гиперинсулинемии у всех больных ИНСД. С помощью иммунорадиометрического метода установлено, что у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе имеется незначительное снижение уровня инсулина в плазме крови и избыток продуктов распада проинсулина.

  У больных ИНСД содержание инсулина в крови натощак значительно снижено и резко увеличен уровень 32-33-участка проинсулина. В норме проинсулин распадается на инсулин и соединяющий С-пептид. При ИНСД этот процесс нарушен.

• кинетических [показать]

  Нарушение кинетики секреции инсулина

  У здоровых лиц в ответ на введение глюкозы наблюдается двухфазная секреция инсулина. Первый пик секреции начинается сразу после стимуляции глюкозой и постепенно заканчивается к 10 минуте (если глюкоза была введена внутривенно). Этот пик секреции обусловлен выходом из гранул β-клеток уже готового, запасенного инсулина. После 10 минуты при внутривенном введении или через 30 минут или позже после перорального приема глюкозы начинается вторая фаза (пик) инсулиновой секреции. Она более продолжительная и отражает секрецию вновь синтезированного инсулина в ответ на стимуляцию β-клеток глюкозой.

  ИНСД характеризуется отсутствием первой (ранней) фазы секреции и сглаживанием второй фазы секреции инсулина. Этот признак является ранним маркером ИНСД (возможно, генетически детерминированным).

  Утрата первой фазы секреции инсулина может быть обусловлена качественными нарушениями секреции инсулина, т.е. избыточным образованием молекул проинсулина, что нарушает формирование секреторных гранул и сокращает запасы образованного инсулина.

• количественных [показать]

  Количественные нарушения секреции инсулина

  Вопрос о количественном нарушении секреции инсулина у больных ИНСД окончательно не решен. Результаты исследований 1960-1987 г. с использованием несовершенного радиоиммунологического метода свидетельствовали о нормальном или повышенном уровне инсулина в крови больных ИНСД.

  Современная точка зрения: инсулинопения является умеренной на стадии нарушения толерантности к глюкозе и выраженной на стадии ИНСД независимо от избытка веса. В настоящее время обсуждаются следующие механизмы нарушения секреции инсулина.

  • Снижение массы β-клеток островков Лангерганса

    Общее количество β-клеток при ИНСД снижено умеренно, на 40-60% по сравнению с нормой, в то время как при ИЗСД потеря массы β-клеток превышает 75%. Это обстоятельство позволяет считать, что нарушение секреции инсулина при ИНСД обусловлено не только снижением количества, но и дисфункцией β-клеток.

  • Отложение в островках депозитов амилоида

    Морфологические исследования островков при ИНСД выявили наличие в них фиброза и отложение амилоида. Депозиты амилоида образуются из измененных отложений специфического белка амилина. Амилин состоит из 37 аминокислот, секретируется β-клетками совместно с инсулином, физиологическая его роль неясна. Имеются данные, что он участвует в превращении проинсулина в инсулин. Установлено, что амилин при ИНСД уменьшает захват глюкозы β-клетками и подавляет секрецию инсулина. Существует предположение, что в связи с первичным генетическим дефектом на уровне β-клеток при ИНСД - нарушением превращения проинсулина в инсулин - амилин откладывается в β-клетках и снижает секрецию инсулина.

  • Глюкозотоксичность

    Хроническая гипергликемия сама может вызвать структурные нарушения островков Лангерганса и снижение секреции инсулина. Наряду с этим гипергликемия уменьшает способность инсулина стимулировать поступление глюкозы в периферические ткани.

  • Дефицитный фенотип

    Согласно гипотезе Hales и Barker (1992) недостаточное питание (дефицит аминокислот) в периоде внутриутробного развития или в раннем постнатальном периоде приводит к замедленному развитию эндокринной функции поджелудочной железы и предрасположенности к ИНСД во взрослом состоянии.

  • Мутации гена глюкокиназы

    Мутации гена глюкокиназы, расположенного на 7 хромосоме, приводят к нарушению секреции инсулина у больных, страдающих MODY-диабетом (см. далее).

Снижение чувствительности периферических тканей к инсулину

Снижение чувствительности периферических тканей к инсулину (инсулинорезистентность) играет важную роль в патогенезе ИЗСД. Различают инсулинорезистентность

• пререцепторную [показать]

  Пререцепторная инсулинорезистентность

  Пререцепторная инсулинорезистентность может быть связана с генетически обусловленной продукцией измененной, неактивной молекулы инсулина или неполной конверсией проинсулина в инсулин.

  В основе дефектной молекулы инсулина лежит нарушение последовательности аминокислот в молекуле инсулина (в позиции 24 В-цепи вместо фенилаланина встроен лейцин). Биологическая активность такого инсулина снижена. Нарушается также превращение проинсулина в инсулин, образуется избыток проинсулина, который биологически малоактивен, но при радиоиммунологическом анализе определяется вместе с инсулином и создает ложное впечатление о гиперинсулинемии.

• рецепторную [показать]

  Рецепторная инсулинорезистентность

  Основными органами-мишенями для инсулина являются печень, жировая и мышечная ткани. Инсулин начинает свое действие на клетку посредством связывания (взаимодействия) со специфическими молекулами-рецепторами, расположенными на наружной поверхности мембраны клетки. Количество рецепторов зависит от деятельности гена, расположенного на 19 хромосоме.

  Инсулиновый рецептор представляет собой гликопротеин, состоящий из двух α-субъединиц и двух β-субъединиц. После взаимодействия инсулина с рецептором происходит фосфорилирование β-субъединицы и активация тирозинкиназы (второй мессенджер-посредник действия инсулина) и проявляются метаболические эффекты инсулина.

  В настоящее время установлено уменьшение количества рецепторов инсулина у 2/3 больных ИНСД. Не исключено, что при ИНСД увеличивается количество рецепторов, находящихся в неработающем, "запасном" состоянии (в норме во взаимодействии с инсулином находятся лишь 10% рецепторов).

  При ИНСД возможен генетически обусловленный синтез аномальных неактивных рецепторов к инсулину. В ряде случаев рецепторная инсулинорезистентность обусловлена появлением антител к рецепторам инсулина.

• пострецепторную [показать]

  Пострецепторная инсулинорезистентность

  Пострецепторные нарушения приводят к уменьшению максимальной метаболической активности инсулина в клетке. При ИНСД установлены следующие пострецепторные нарушения, обусловливающие инсулинорезистентность.

  • Снижение активности тирозинкиназы (Freidenberg, Henry, Klein, 1987)

    Как указывалось выше, активация тирозинкиназы является важнейшим условием для проявления эффектов инсулина в клетке. Активность тирозинкиназы у больных с ИНСД значительно снижена (на 50% и более), что обусловливает пострецепторную инсулинорезистентность.

  • Уменьшение числа транспортеров глюкозы Транспортеры глюкозы (GluT) - это белки, расположенные на внутренней поверхности клеточной мембраны и обеспечивающие транспорт глюкозы внутрь клетки. Транспортеры глюкозы делятся на 2 группы: • Nа⁺-котранспортеры, осуществляющие перенос глюкозы против градиента концентрации путем сопряжения захвата Na⁺ и глюкозы; • облегченные транспортеры, осуществляющие перенос глюкозы путем усиления механизмов пассивного транспорта.

    В настоящее время описано 5 транспортеров глюкозы в зависимости от их распределения в различных органах и тканях. GluT-1 рассматривается как повсеместная форма переносчика, ответственная за базовый перенос глюкозы во всех клетках, GluT-2 отвечает за транспорт глюкозы к гепатоцитам и β-клеткам островков Лангерганса, GluT-З проявляет свой эффект в нейронах, GluT-4 - отвечает за инсулинстимулированный захват глюкозы мышечной и жировой тканями, GluT-5 - эпителием тонкой кишки и почек.

    В инсулинзависимых тканях (жировой, мышечной) инсулин регулирует работу переносчиков глюкозы.

    У больных ИНСД выявлено снижение количества и активности транпортера глюкозы GluT-4 в мышечной и жировой ткани (Gerar, 1995), что способствует развитию инсулинорезистентности. Отмечено также уменьшение GluT-2 в β-клетках, что способствует уменьшению секреции инсулина.

  • Уменьшение активности пируватдегидрогеназы и гликогенсинтетазы в мышечной ткани

    Окисление глюкозы в мышцах катализируется ферментом пируватдегидрогеназой и регулируется инсулином. Активность этого фермента при ИНСД снижена в связи с конкурентным влиянием свободных жирных кислот, концентрация которых значительно увеличена. Установлено также снижение активности инсулинзависимого фермента гликогенсинтетазы у больных ИНСД, что уменьшает синтез гликогена из глюкозы в мышечной ткани. Groop и соавт. (1993) сообщили о связи между ИНСД и полиморфизмом гена гликогенсинтетазы (хромосома 19).

    Указанные нарушения возникают на самых ранних стадиях ИНСД. Снижение синтеза гликогена в мышцах выявлено у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе, имеющих родственников первой степени родства с ИНСД (Guillausseau, 1996).

  • Антагонисты инсулина

    В развитом инсулинорезистентности при ИНСД имеет также значение циркуляция в крови антагонистов инсулина - антител к инсулину и контринсулярных гормонов (сомототропина, кортизола, тиреоидных гормонов, тиреотропина, пролактина, глюкагона, катехоламинов).

Увеличение продукции глюкозы печенью

Увеличение продукции глюкозы печенью - важнейший фактор патогенеза ИНСД. Продукция глюкозы печенью возрастает вследствие следующих причин:

• усиление глюконеогенеза (в связи с дефицитом инсулина и избытком глюкагона, нарушением чувствительности печени к инсулину, избытком свободных жирных кислот и повышенным образование лактата);
• отсутствие подавления продукции глюкозы печенью (в связи с сокращением ранней фазы секреции инсулина и недостаточным подавлением секреции глюкагона);
• нарушение циркадного ритма образования глюкозы (отсутствие снижения продукции глюкозы ночью).

Источник:

1. Окороков А.Н. Диагностика болезней внутренних органов: Практ. руководство: в 3 т. Т2.-Витебск, 1998.-576 с: ил.