Всасывание подкожно введенного инсулина

После инъекции инсулин оказывает свое сахароснижающее действие при всасывания из подкожной клетчатки в кровь и достижении тканей-мишеней (в первую очередь печени, мышц и жировой ткани). Молекулярно-биологические механизмы всасывания инсулина в кровоток после подкожного введения не ясны окончательно и по сей день. При этом cчитают, что подкожное введение инсулина в принципе нефизиологично, поскольку оно осуществляется в место, не самое подходящее с анатомической и физиологической точки зрения.

Основное действие инсулина в плане регуляции гомеостаза глюкозы разворачивается в печени; уже в процессе первого прохождения через печень инсулина, который образуется в поджелудочной железе и поступает в систему воротной вены, элиминируется примерно половина этого гормона, и лишь остальное количество попадает в периферическое кровообращение. В результате уровень инсулина в крови воротной вены существенно выше, чем на периферии. При подкожном введении инсулина он вначале проходит по большому и малому кругам кровообращения и лишь затем по печеночным артериям достигает мишени - гепатоцитов. Понятно, что в этом случае для достижения физиологической концентрации инсулина в печени необходим гораздо более высокий уровень инсулина в периферической крови, чем это бывает у здорового человека. По этой причине при подкожном введении инсулина при сахарном диабете приходится считаться с наличием различной степени периферической гиперинсулинемии.

Другая проблема при подкожной инсулинотерапии заключается в изменении периода полужизни инсулина. У здорового человека период полужизни циркулирующего инсулина составляет около 4 минут. После всасывания подкожно введенного ИКД период жизни удлиняется примерно в 10 раз (до 40 минут). Период полужизни ИПД вполне может растянуться до нескольких часов. Это существенно нарушает гибкость "тонкой" регуляции гомеостаза глюкозы.

С помощью фармакокинетических исследований удалось точно описать кинетику всасывания подкожно введенного ИКД. Высокоочищенные препараты свиного инсулина, а соответственно и препараты инсулина человека, всасываются очень быстро: уже через 10 минут после инъекции отмечается значительный подъем уровня инсулина в сыворотке. Примерно через 60 минут достигается плато биодоступности инсулина, а снижение уровня циркулирующего инсулина до исходных величин растягивается на несколько часов, в то время как в физиологических условиях уменьшение инсулинемии до базального уровня наблюдается в течение немногих минут после прекращения выброса инсулина.

Некоторая часть (не менее 10-20%) подкожно введенного инсулина подвергается энзиматическому расщеплению в месте инъекции еще до того, как он попадает в кровоток. Существует довольно редкая форма инсулинорезистентности, когда еще большая часть введенной дозы инсулина подвергается деградации в подкожной клетчатке. Эту особую форму инсулинорезистентности, при которой для достижения компенсации обмена веществ требуются астрономические количества инсулина, можно легко диагностировать по различию в сахароснижающем действии ИКД при подкожном и внутривенном введении.

Различия в процессе локальной деградации инсулина в зависимости от места инъекции, а также различия между больными играют определенную роль в том, что добиться стабильного уровня сахара крови при подкожной заместительной инсулинотерапии достаточно трудно. Не вполне ясны и механизмы дальнейшего транспорта инсулина на его пути от места подкожного введения в кровоток. Более 80% введенного ИКД проходит прямо в кровеносные капилляры, и лишь очень небольшая и непостоянная часть его попадает в кровоток через лимфатические пути. Возможно, изменения базальных мембран и эндотелия сосудов при диабетических микроангиопатиях небезразличны для процесса всасывания инсулина.

Физико-химические основы всасывания ИПД до сих пор практически не определены; выявлена существенная вариабельность кинетики всасывания у разных больных.

На всасывание инсулина влияет ряд факторов

• Место инъекции [показать]

  Кинетика всасывания подкожно введенного инсулина короткого действия зависит от анатомического строения места инъекции. Это особенно заметно при патологических изменениях подкожно-жировой клетчатки, например липодистрофиях. Введение инсулина в измененные участки кожи сопровождается непредсказуемыми колебаниями его всасывания, поэтому инъекций в такие участки следует избегать.

  Известны случаи, когда и больной, и его врач были убеждены в "тяжести" диабета и инсулинорезистентности, что проявлялось в невозможности добиться компенсации даже на больших дозах человеческого инсулина. Простейший осмотр пациента позволял выявить причину: следы от инъекций располагались вплотную друг к другу на маленьком участке кожи диаметром не более 2-3 см, над уплотненным, утолщенным слоем подкожной клетчатки.

  При расспросе больных выяснялось, что они (или медицинские сестры!) неделями или месяцами вводили инсулин в этот участок. Возникшие при этом изменения подкожно-жировой клетчатки существенно замедляли и уменьшали всасывание инсулина в кровоток, что снижало эффективность его действия. Смена места инъекции и соблюдение необходимого расстояния между отдельными проколами кожи (не менее 1 см) позволяли быстро ликвидировать мнимую инсулинорезистентность.

  Вследствие анатомических различий в плотности капилляров подкожного слоя в различных регионах тела даже при неизменной подкожно-жировой клетчатке инсулин всасывается по-разному. Так, из области живота инсулин поступает в кровоток существенно быстрее, чем после введения его в область бедра; инъекция в плечо, которую предпочитают многие больные, по скорости всасывания инсулина занимает промежуточное положение. При нерегулярной и бессистемной смене мест инъекции от одной области тела к другой также могут возникнуть выраженные колебания сахароснижающего действия инсулина; так, эффект инсулина короткого дейтсивя начнется раньше и будет более выражен при введении инсулина в область живота по сравнению с введением его в бедро.

  Вот почему смена мест инъекции (живот - бедро - плечо) не должна быть хаотичной; место инъекции необходимо последовательно менять в пределах одной области по определенной схеме: например, утром всегда делать инъекцию в живот, в обед - в плечо, вечером - в бедро или же все инъекции - в область живота.

• Температура [показать]

  Особенно заметные изменения всасывания инсулина можно наблюдать при изменении температуры кожи в месте инъекции. Так, горячая ванна или прикладывание горячей грелки резко ускоряет абсорбцию инсулина, а после холодной ванны всасывание надолго тормозится. Указанные эффекты выражены настолько сильно, что могут клинически значимо влиять на компенсацию углеводного обмена. Так, летом пребывание под палящим солнцем приводит не только к солнечным ожогам, но и к значительному ускорению всасывания инсулина и, как следствие, гипогликемиям, о чем следует предупреждать больных. Напротив, сауна, в отличие от прежних предположений о ней, очевидно, не вызывает никакого заметного ускорения всасывания инсулина. Вероятно, здесь накладывается друг на друга действие различных, противоположных друг другу факторов.

  Не рекомендуется вводить инсулин, только что вынутый из холодильника (медленное всасывание). Раствор инсулина должен иметь комнатную температуру, поэтому начатый флакон лучше хранить вне холодильника, в темном месте.

• Массаж места инъекции [показать]

  Самого сильного ускорения всасывания инсулина можно достичь путем легкого массажа места инъекции сразу же после введения. Опять-таки это надо делать либо постоянно, либо не делать совсем.

• Мышечная работа [показать]

  При мышечной работе в определенных условиях может произойти выраженное ускорение действия инсулина. Длительное время это явление переоценивали в качестве возможной причины гипогликемии, возникающей при физической нагрузке. Дело доходило даже до того, что для профилактики гипогликемии на фоне мышечной работы больным рекомендовали вводить предшествующую нагрузке дозу инсулина в тот участок тела, который меньше всего или совсем не будет участвовать в работе. Однако эту рекомендацию нельзя считать разумной.

  Во-первых, видов физической активности, которые изолированно затрагивают только некоторые, определенные части тела, очень мало. Во-вторых, ускорение всасывания инсулина выражено существенно только тогда, когда физическая нагрузка на данный участок тела имеет место в пределах первого получаса после инъекции, что практически встречается довольно редко. В-третьих, показано, что усиление сахароснижающего действия физической нагрузки через 45 минут после введения инсулина короткого действия совсем не зависит от того, куда был введен инсулин - в плечо или бедро, так как основной механизм действия физической нагрузки - усиление утилизации глюкозы тканями, а не ускорение всасывания инсулина.

  Таким образом, рекомендация менять место инъекции перед мышечной работой для профилактики гипогликемий неэффективна. Именно в результате этой нецелесообразной рекомендации в последние годы были отмечены многочисленные случаи тяжелых гипогликемий у больных диабетом на фоне занятий спортом. Чтобы избежать гипогликемии при физической нагрузке, нужно прибегать к давно известным правилам: прием дополнительного количества углеводов (при кратковременной) и/или снижение дозы инсулина (при длительной мышечной работе).

• Глубина инъекции [показать]

  Случайное внутримышечное или внутрикожное введение инсулина может быть причиной колебаний сахара в крови. Сделанная по ошибке и оставшаяся незамеченной (ввиду своей безболезненности) внутримышечная инъекция возможна как раз при использовании современных тончайших и длинных инсулиновых игл. У худых больных слой подкожно-жировой клетчатки на участках тела, куда обычно делают инъекции инсулина, чаще всего гораздо тоньше 12 мм. Длина игл шприцев-ручек и одноразовых инсулиновых шприцев равняется 12,7 мм, поэтому, если вкалывать иглу перпендикулярно к поверхности кожи, в большинстве случаев инсулин будет введен внутримышечно. Такую "перпендикулярную" инъекцию часто делают именно те, кто пользуется шприцами-ручками, поскольку эта техника наглядно представлена на многих промышленно выпускаемых инструкциях. Чтобы обеспечить по возможности одинаковое, унифицированное всасывание инсулина из подкожно-жировой клетчатки, необходимо взять складку кожи и вколоть иглу под углом 45 градусов.

  С другой стороны, внутримышечное введение инсулина упомянутыми иглами безболезненно и безопасно. Хорошо обученные больные могут успешно пользоваться этой техникой, например, перед приемом быстроусвояемых углеводов или в случае кетоацидотической декомпенсации, чтобы ускорить действие инсулина короткого действия. После внутримышечного введения инсулина в плечо или бедро он всасывается значительно быстрее, чем после подкожного. При введении в область живота различия между подкожной и внутримышечной инъекцией выражены меньше. Однако внутримышечное введение препаратов инсулина пролонгированного действия не рекомендуется из-за укорочения продолжительности действия и усиления нежелательных колебаний активности.

  При случайном внутрикожном введении (что бывает, если иглу вкалывают под слишком малым углом к коже или неглубоко) инсулин всасывается плохо, а в месте инъекции может возникать покраснение и болезненность, которые иногда ошибочно трактуются как аллергия.

  Подробнее смотри: Как правильно сделать инъекцию инсулина иглами разной длины

• Доза инсулина [показать]

  Доказано, что продолжительность действия инсулина зависит от введенной разовой дозы (см. таблицу 2 в классификации инсулинов, подпункт "по веществам, добавляемым к раствору инсулина (удлиняющим его действие, бактериостатикам и т.д.)"). После подкожного введения Актрапида в дозе 0,1 ед/кг достоверное повышение инсулинемии наблюдается на протяжении 4-6 часов; при повышении дозы до 0,2 ед/кг удваивается не только активность, но и продолжительность действия инсулина. Иными словами, при введении 6 ед ИКД больному весом 60 кг активное сахароснижающее действие будет проявляться, как правило, в течение 4 часов (редко - дольше, так как не всегда незначительно повышенный уровень инсулина в крови оказывает существенное влияние на гликемию); введение этому же больному 12 ед ИКД будет сопровождаться сахароснижающим эффектом примерно до 7 часов. Не следует забывать при этом, что переваривание большинства блюд (независимо от съеденного количества) заканчивается через 4-6 часов!

Таким образом, инсулин как лекарственное средство уникален в том отношении, что его клиническая эффективность зависит не только и, может быть, не столько от характеристик препаратов как таковых, но и - в огромной степени! - от многочисленных факторов, связанных с обращением с препаратами и техникой введения. Не будет преувеличением утверждение, что значительный процент случаев так называемого лабильного диабета, то есть нерегулярных и непредсказуемых колебаний сахара крови при сахарном диабете I типа, на самом деле не является каким-то клиническим вариантом течения заболевания, а развивается вследствие недостаточного знания вышеописанных феноменов и их неучета при проведении инсулинотерапии. О факторах, влияющих на фармакокинетику инсулина, и особенностях различных препаратов необходимо информировать больных при обучении. Врач и больной должны учитывать возможные отклонения длительности и силы действия препаратов инсулина от традиционных схем и стараться выработать индивидуальную инсулинотерапию, а не следовать жесткому плану, который вряд ли приведет к успеху по вышеупомянутым причинам.